中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次挖掘出治疗银屑病的NIK抑制剂

基础性：

银屑病是一种常见的慢特质冠心病面部病，制约约2-4%的全球现有人口。银屑病可分别为奇特同型银屑病、脓疱同型银屑病、红血球同型银屑病和类风湿特质同型银屑病。无论哪种类同型，其三组织学和生理特征都与之关的，还包括血管增生过分、生长出现异常、基底肝细胞分化，以及显著的免疫肝细胞经年累月，如T肝细胞、中所特质粒肝细胞和吞噬肝细胞。与其他自身特异特质性疾病和冠心病性疾病一样，银屑病多样的发病机制暂时了抑制剂合作开发的多向特质和多途径特质。事实上，针对自身特异特质和病变过程的海洋生物大底物，值得注意是Belimumab(Benlysta)，在疗法护理方面做出新了突出贡献。尽管自身特异特质性疾病如类风湿特质类风湿特质(RA)和近期红斑狼疮(SLE)的疗法赢得了重大进展，但依然迫切需要有效的疗法。

NF-κB诱发趋化因子(NIK,也称作MAP3K14)是一个关键特质的经典中所NF-κB河口信号传递中所TNF鸟嘌呤也就是说共价键的特异特质。NIK亚基的功能障碍导致许多自身特异特质性疾病和冠心病性疾病的发生。虽然NIK小底物衍海洋生物对近期红斑狼疮和毒素诱发的肝脏病变和损伤的已经赢取很好的证实，但尚无NIK小底物衍海洋生物作为潜在的银屑病疗法方法的报导。本学术论文报导了将NIK小底物作为疗法银屑病的抑制剂抑制剂的见到与药效审核。

别具特色的NIK衍海洋生物结构

基于结构的抑制剂内部设计

咪唑呋喃锂1是由安进一些公司合作开发的NIK衍海洋生物，通过分析其晶格，见到甲苯区里的空间大小允许打开四氢过氧化环而接入一新取代基。因此，著者将锂1作为Hit锂，借助四氢过氧化开环、氨基嘧啶环化、引入鱼池双键等结构内部设计，赢取一新薄板底物12k，并之前完成结构的优化。

SAR样本分析：

著者首先对鱼池双键完成了词句，引入吗呋喃、、等双键，见到含有吗呋喃的锂12f对NIK不具备最高的诱发活特质。

在当有吗呋喃双键后，著者又设法对烯丙基衍海洋生物片段完成优化，当有噻唑环的烯丙基衍海洋生物能保证对NIK的最佳活特质。

在以上二次构效联系探索后，著者对嘧啶并过氧化网状完成了替换，结果显示-NH-单元在铰链转化模式下维持最佳的氢键作用力。

著者在J774静脉吞噬肝细胞的硝酸盐(NO)生产厂诱发活特质和对从消化系统除去的原代T肝细胞的抗增生活特质来表征优选出新的锂。这些样本表明，锂12f是一种高效的抗炎的NIK衍海洋生物，并完成必要特质的样本分析。

由于化后12f是混旋体，著者对其完成了官能团拆分赢取锂22和23，而锂22对NIK的活特质比23很强11倍左右。

同时，著者也在268种趋化因子上表征了锂12f的针对特质，该锂针对特质较佳。

著者审核了锂12f对BEAS-2B肝细胞新陈代谢的IL-6和J774吞噬肝细胞关的炎特质基因的表达。锂12f能显著地诱发IL-6的新陈代谢，减少TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA低水平。

最后，著者必要特质在体内探索了锂12f对IMQ诱发的银屑病的药理作用。相比假设三组，给药三组加重了侵袭特质红斑、肿胀、斑纹等皮炎表同型。而且，Elisa检查THFα和IL-17A显著减少，并描绘出新静脉注射依存联系。

银屑病病变的特点是粘膜和侧边三组织肝细胞过分增生和吞噬肝细胞等免疫肝细胞经年累月。与假设三组相比，给药三组大鼠的面部Ki-67+肝细胞数量显著减缓。免疫荧光图像表明，给药三组减少了面部吞噬肝细胞筹集资金作用。

锂12f通过抑制剂NIK展示出新出新静脉注射相反特质诱发NF-κB途径。假设三组中所NIK河口的p52低水平显著高于给药三组，且不存在静脉注射相反联系。著者还见到了与NF-κB信号途径关的基因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中所关键性。这些结果显示,12f通过抑制剂NIK来调节NF-κB信号途径的激活，加重粘膜和侧边肝细胞增生和吞噬肝细胞经年累月。

说明了：

在本样本分析中所，通过结构活特质联系样本分析，锂12f被鉴定为对268种野生同型趋化因子不具备高针对特质的高效NIK衍海洋生物。锂12f分别对吞噬肝细胞(J744)和消化系统T肝细胞产生的NO强烈诱发和抗增生活特质。锂12f在PK物理特质质和对LPS诱发的BEAS-2B肝细胞IL-6新陈代谢的阻断能力方面优于安进一些公司合作开发的仅有NIK衍海洋生物。这项实习为NIK衍海洋生物的内部设计和合作开发备有了一个一新思维，并首次提出新了将NIK衍海洋生物作为疗法银屑病新方法的可能特质。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.