基于肠促胰素的血糖高度集中：未来 50 年的发展

肠促十二指肠素在（Incretin）是一类在食可作养分可作质冲动下，由排泄内表皮细胞内小分子表皮的荷尔蒙，可通过加强β细胞内的生长荷尔蒙表皮、依赖性α细胞内不适当的十二指肠升蔗糖素在表皮、延缓胃部排空及依赖性食欲等多个种系统参与机体血蔗糖平衡状态调节。

在从前的十年底下，基于肠促十二指肠素在的病人抗生素在，以外十二指肠高血蔗糖素在样胺基酸 1（GLP-1）抗原依赖性主导作用和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）依赖性剂，极差了对 2 标准型蔗乳癌的整体而言管理。以外的病人必需以外长效 GLP-1 抗原依赖性主导作用、GLP-1 萘和典范生长荷尔蒙以单独数目Pop的分离泻药剂以及腹膜拔除的可近十年输注 GLP-1 抗原依赖性主导作用的微标准型阻绝压缩机。

仍预见，口服或排不止 GLP-1 萘有或许已是现实。此外，口服促 GLP-1 表皮剂如通过 G 细胞内内偶联抗原、质子法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 细胞内内偶联胆汁酸转录抗原（TGR5）以外仍在分析之前。

GLP-1 与其它消化不良荷尔蒙如 YY 胺基酸、十二指肠高血蔗糖素在、胃部泌素在、依赖性促生长荷尔蒙（GIP）、肠促十二指肠酶胺基酸、十二指肠泌素在，肺部活性肠胺基酸（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶转录胺基酸（PACAP）的为基础或许减小 GLP-1 提高血蔗糖和腰围的effect。基于肠促十二指肠素在病人在其它应用领域的技术的工业发展也受到越来越多的关注，如 1 标准型蔗乳癌、蔗糖代谢所致、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性碳水化合可作性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合可作皮肤病（NASH）、甚至神经元APC病变等多方面。

因此，在仍预见几年基于肠促十二指肠素在的病人或许极为集底下面于 2 标准型蔗乳癌。这文章是 Diabetologia Magazine「仍预见 50 年」活动评论系列底下面的一篇，以庆祝 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促十二指肠素在病人的「前世和今生」

基于肠促十二指肠素在病人的工业发展是降蔗糖一新抗生素在典范分析比较成功且带有代表性的例子。在体内分析底下面断定，口服和静脉泻药剂后生长荷尔蒙表皮的减小量各有不同，随后断定这一现象的原因是肠促十二指肠素在 GIP 和 GLP-1 的主导作用。分析者小分子和化学合成了这些胺基酸荷尔蒙并通过静脉泻药剂至 2 标准型蔗乳癌病症，由此断定了 GLP-1 的降蔗糖活性。便，DPP-4 依赖性剂被认定为大大提高人体内 GLP-1 的适当种系统。

以前，有各有不同类标准型的 DPP-4 依赖性剂可以常用，尽管其结构和泻药代物理性质太大各有不同，但这些氧化可作的泻药效学特性和针灸大体上相似。各种 GLP-1 萘已采用各有不同的延长方式而（如共享、碳水化合可作酸侧链、共价偶联大分子以及化学合成基于微球的缓效泻药剂）。

一般来说，GLP-1 萘可以分为短效（主要高度集中餐后血蔗糖）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中空腹血蔗糖及减少餐后血蔗糖波动）两种泻药剂。各有不同 GLP-1 萘和 DPP-4 依赖性剂的特性使得基于肠促生长荷尔蒙的病人不够为独创。

基于肠促十二指肠素在病人的前途：以外尽可能注意到的

GLP-1 抗原依赖性主导作用应用领域近来的工业发展主要集底下面在长效泻药剂（即每周或不够一段短时间泻药剂一次）和不够加方便的给泻药子系统及泻药剂铜板通讯设备。以外，各种一周一次 GLP-1 抗原依赖性主导作用并仍未被引入或处于针灸试验中之前。鉴于其病人小窗狭窄，界定为降蔗糖精准度和胃部排泄抗生素在两者之间的不利于，相对既有的氧化可作，仍预见的长效 GLP-1 抗原依赖性主导作用大幅度大大提高治果而抗生素在减少无论如何不太或许。

其它以外腹膜拔除的微标准型阻绝压缩机，尽可能连续 6 个月或不够一段短时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些国内有 GLP-1 萘和典范生长荷尔蒙以单独数目分离的Pop剂。这种分离泻药剂与个别氧化可作相对占优在于整体而言上能不够好地高度集中蔗糖类血红细胞内内（HbA1c）且较 GLP-1 抗原依赖性主导作用单泻药病人焦虑抗生素在不止现亲率不够低。

与技术开发长效氧化可作/泻药剂的工业发展趋势相对应，不利于揭示其病人商业价值甚至短效 GLP-1 萘对于高度集中餐后血蔗糖也将已是热点。仍预见氧化可作的半衰期较短效泻药剂不够短仅 1 ~2 h，这些氧化可作或许作为长效 GLP-1 抗原依赖性主导作用或萘对典范生长荷尔蒙病人的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺陷是焦虑和呕吐的不止现亲率不够高。以外，一周一次的口服 DPP-4 依赖性剂也早就分析底下面。

基于肠促十二指肠素在病人的前途：以外还仍未注意到的

给泻药的一新种系统

静脉泻药剂 GLP-1 尽可能完全使血蔗糖恢复正常，且 GLP-1 萘带有较强的降血蔗糖effect，但皮射仍必须使许多病症血蔗糖恢复正常。经过DPP-4 依赖性剂病人，HbA1c

其它给泻药作法以外：排不止泻药剂，但肺底下面 GLP-1 的局部裂解effect或许限制这种作法；口腔或腹腔给泻药，从前并仍未太大揭示，但不太或许在针灸实践底下面技术的工业发展；GLP-1 单独转到体内循环子系统（如腹腔或静脉泻药剂）的给泻药种系统在仍预见或许并不需要不利于揭示。

增强人体内 GLP-1 表皮是仍预见值得揭示的解决方案。以外针对排泄 L 细胞内 G 细胞内内偶联抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案实际上尽可能高度集中血蔗糖，但高度集中血蔗糖适当的氧化可作耐用性差。其它必需以外养分预负重，主要是细胞内内质成分。事实上，美容切除术后人体内 GLP-1 pH减小了大约 5 – 10 倍，这强烈拥护冲动人体内 GLP-1 表皮的理论依据，但是以外还仍未断定理想的冲动 L 细胞内表皮 GLP-1 的作法。

可以想象，在仍预见 50 年，基因病人或许达到一个最常的针灸技术的工业发展水平。通过基因病人一新技术，十二指肠高血蔗糖素在原通过基因病人一新技术（如利用腺病毒）移不止到其它类标准型的细胞内或许会所致人体内 GLP-1 表皮增多。

GIP 抗原依赖性主导作用和依赖性

由于其尽可能增强餐后冲动生长荷尔蒙表皮的环境因素所在主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降蔗糖抗生素在。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型蔗乳癌病症底下面促生长荷尔蒙表皮主导作用极为显着，甚至有报导 GIP 尽可能减小十二指肠高血蔗糖素在水平。在高血蔗糖动可作模标准型底下面，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降血蔗糖effect，但并很难在 2 标准型蔗乳癌病症底下面顺利完成测试。

同时，在食肉动可作模标准型底下面，GIP 依赖性尽可能极差口内真挚阻挡成年人工业发展，但同样地，这类化可作也唯仍未在蔗乳癌或成年人病症底下面顺利完成测试。鉴于 GIP 在加强生长荷尔蒙表皮和碳水化合可作沉积多方面不存在部分反之亦然的effect，我们必须肯定 GIP 抗原依赖性主导作用或依赖性能发挥病人主导作用。

双/核酸

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类荷尔蒙也有降蔗糖主导作用。在动可作模标准型底下面，转录十二指肠高血蔗糖素在抗原尽可能极差成年人和生长荷尔蒙反抗。虽然 GIP 和十二指肠高血蔗糖素在在 2 标准型蔗乳癌和成年人病症底下面的针灸病人底下面无论如何并很难展示不止不止足够的证据，但在后来的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 联用或许已是一种取而代之病人解决方案。通过造成分离胺基酸，各种抗原可以核酸转录或阻断。如胃部泌酸调节素在不仅能转录 GLP-1 也能转录十二指肠高血蔗糖素在抗原。分离胺基酸的小分子使抗生素在对各有不同抗原的张力差分。

三重依赖性主导作用可作主要用途 GLP-1、GIP 和十二指肠高血蔗糖素在抗原。实际上来说，合组胺基酸的主导作用应优异，然而，由于幼体荷尔蒙主导作用的重复性以及每种胺基酸抗生素在的叠加，修改分离胺基酸结构使腰围和血蔗糖高度集中达到最佳精准度仍带有一定的下一场。另外的一个下一场是针灸前分析向针灸分析的依赖于，由于不存在可作种的各有不同，在体内底下面并不需要修改与各有不同抗原张力两者之间的不利于以达到最佳精准度。

来自排泄的其它抗生素在病人靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为众所周知的带有肠促十二指肠素在主导作用的荷尔蒙，其它排泄来源的可作质也参与了蔗糖和能量平衡状态调节，从而已是仍预见的病人靶标。如来源于 L 细胞内的荷尔蒙胺基酸 YY（PYY）带有较强的依赖性食欲的effect，或许为病人成年人和 2 标准型蔗乳癌提供另外的种系统。反之亦然，由胃部ε细胞内表皮的生长素在，尽可能加强挨饿。

因此，拮抗生长素在的主导作用或许已是提高腰围的适当解决方案。其他消化不良荷尔蒙，如胃部泌素在、十二指肠泌素在、十二指肠膨胀素在、肺部活性肠胺基酸以及肾上腺腺苷酸环化酶转录胺基酸在环境因素所在pH下可以冲动生长荷尔蒙表皮。因此，实际上这些荷尔蒙可以主要用途 2 标准型蔗乳癌的病人。

近来有分析表明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH减小和血蔗糖极差有关，或许是通过内源性排泄内表皮 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些抗原也或许已是通过减小 GLP-1 的表皮达到病人用意的潜在靶标。终于，越来越多的证据表明排泄微生可作的改变尽可能影响口内真挚和代谢。因此，调节排泄细菌的组成也或许已是仍预见 2 标准型蔗乳癌的病人解决方案。

从美容切除术病人实战经验底下面断定的抗生素在病人解决方案

有大量 2 标准型蔗乳癌病症通过外科切除术使蔗乳癌加剧，因此，有医生提不止外科切除术可以作为 2 标准型蔗乳癌病症甚至一些单纯成年人病症的不利的病人解决方案。但考虑到介入病人城外切除术期的死亡亲率可能性、吸收不良及其它败血症，我们极为认为在仍预见 50 年美容切除术将暂时工业发展已是一种最常技术的工业发展病人大作法。然而，以外的美容切除术尽可能指导以后的分析，即克隆术后体内的的荷尔蒙改变情形的抗生素在病人解决方案。

到以外为止，分析重点在于肠促十二指肠素在 GIP 和 GLP-1。揭示美容切除术后蔗乳癌加剧的前提或许有助于确定其它潜在的偏向病人解决方案的因素所在。这些前提以外消化不良荷尔蒙表皮的改变、胃部排泄吸收和胆汁酸表皮以及排泄微生可作的改变。此外，排泄表皮的细胞内因子，如成纤维细胞内生长因子 19 和 21，或许内源性美容切除术后血蔗糖的极差。常用泻药理学作法找到切除术所致其它因子的改变或许会不利于尽力极差血蔗糖和腰围。

基于肠促十二指肠素在病人的安全问题

关于抑止心动过速（仅 GLP-1 抗原依赖性主导作用）的近十年耐用性，发生十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、十二指肠脏、复发、十二指肠炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项测试底下面）的潜在可能性已是一新闻报道。然而，在这多方面信息终于仍结果显示不止极好的可能性支出比。

基于肠促十二指肠素在病人的仍预见止痛

以外，基于肠促十二指肠素在的病人主要集底下面于 2 标准型蔗乳癌，但各种分析并仍未结果显示不止这些抗生素在在其它止痛多方面有不够为广阔的前途。基于肠促十二指肠素在病人仍预见的一个准确止痛为蔗糖耐量受到破坏（IGT）或空腹血蔗糖受到破坏（IFG）。已是一新闻报道对于成年人和蔗糖代谢受到破坏的群体，GLP-1 抗原依赖性主导作用尽可能防范蔗乳癌的发生，病人短时间至少长短时间 1 或 2 年。

同时，也有在此之后试验中提醒 DPP-4 依赖性剂对蔗糖代谢紊乱的幼体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的疟疾，因而也很难常规的抗生素在病人指征，这也是这类群体抗生素在病人的主要以致于。鉴于蔗乳癌和 IFG/IGT 的界定太大客观，这种较绝对的分类作法在仍预见并不需要当下。

妊娠蔗乳癌病史的女权、多囊卵巢综合征女权、其它 2 标准型蔗乳癌的高危群体以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促十二指肠素在病人底下面讨价还价。

以外，成年人的发生和流行并仍未达到了流行病的程度。GLP-1 抗原依赖性主导作用近来在部分国内被批准主要用途病人成年人，以后也有不够多这多方面的技术的工业发展。GLP-1 抗原依赖性主导作用既有的剂量和剂标准型能否提高腰围将证明其为成年人的献身病人作法。这种病人的潜在或许（近十年腰围提高、阻挡蔗乳癌和蔗乳癌败血症以外心肺部惨案）需在大标准型针灸测试底下面不利于解析。但疟疾更早的群体展示不止不止的或许或许极为在晚期组织破损并仍未工业发展到不可逆转时不止现。

近来的一些分析表明，可以作为 1 标准型蔗乳癌病症生长荷尔蒙病人的辅助病人极差病症血蔗糖高度集中。这种合组病人在仍预见 50 年是否尽可能暂时常用还将取决于在其它多方面是否太大大大提高，如免疫病人或了系统生长荷尔蒙给泻药子系统。

基于肠促十二指肠素在病人的各种心肺部结局的分析以外早就顺利完成。如果这些分析结果结果显示有心肺部多方面的讨价还价，即使血蔗糖很难显着各有不同，基于肠促十二指肠素在的抗生素在或许在心血管疟疾病人底下面技术的工业发展最常。然而，到以外为止原计划的心肺部结局试验中仍未结果显示不止 DPP-4 依赖性剂有显着的肾脏保护主导作用，部分原因或许是分析结构设计、病人必需和试验中周期的值得注意。近十年病人或 GLP-1 萘是否也展示不止如此过去还唯不明确。

终于，神经元APC病变仍预见或许已是基于肠促十二指肠素在病人的一个止痛。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元APC疟疾的动可作模标准型底下面解剖和动态得到极差。近来，也有一新闻报道帕金森病病症的心灵和运动障碍也太大极差，从而提醒基于肠促十二指肠素在临床在这一应用领域的病人商业价值。

如何不利于大大提高肠促十二指肠素在应用领域今后的分析？

自 GLP-1 首次认定为生长荷尔蒙促泌剂已从前 30 年。许多环境因素所在学的认识和病人作法来自于一些典范分析。然而，有关 GLP-1 最常的免疫学effect底下面许多课题将在仍预见得到疑问。仍预见 50 年，我们希望注意到不够多基于 GLP-1 及具体胺基酸特性的病人作法，随着止痛的全域增加而才会限于降蔗糖病人，根据病症的并不需要必需最佳的病人作法。从前并仍未不止现了许多令人惊叹的结果，仍预见一些意料之外的断定或许不够加加强该应用领域的不利于工业发展。

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编辑： 杨茜